La COVID-19 grave no se limitó a inflamar los pulmones. En los casos mortales estudiados, la enfermedad estuvacompañada por una profunda transformación de la arquitectura pulmonar: disminuyeron células indispensables para el intercambio de oxígeno, cambiaron las poblaciones inmunitarias y aumentaron fibroblastos asociados con la formación de tejido cicatricial.

Un estudio publicado el 15 de octubre de 2026 en la revista científica Nature Communications reconstruyó esos cambios mediante transcriptómica espacial, una tecnología que permite analizar la actividad de los genes sin perder la ubicación de las células dentro del tejido. El trabajo fue dirigido por el doctor Manel Esteller, jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer del Institut de Recerca Sant Pau, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética de la Universidad de Barcelona.

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Los hallazgos ofrecen una explicación más detallada de cómo el pulmón puede pasar de una estructura preparada para intercambiar gases a un tejido desorganizado, con reparación incompleta y fibrosis intensa. También identifican señales moleculares que podrían estudiarse como posibles blancos farmacológicos.

Sin embargo, el estudio no evaluó medicamentos en pacientes ni demostró que algún fármaco pueda revertir el daño descrito. Sus resultados son fundamentalmente mecanísticos: ayudan a comprender lo ocurrido en pulmones de personas fallecidas y generan hipótesis para investigaciones posteriores.

Un mapa de 91,068 regiones microscópicas

Los científicos estudiaron tejido pulmonar post mortem de 19 pacientes fallecidos por COVID-19. Siete presentaban daño alveolar difuso agudo y doce mostraban daño alveolar difuso proliferativo, una fase más avanzada caracterizada por intentos de reparación y mayor actividad fibrótica. Las muestras se compararon con tejido pulmonar de control.El daño alveolar difuso es una lesión microscópica asociada con el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Puede afectar los alvéolos, la delgada barrera que separa el aire de la sangre y los pequeños vasos que permiten el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono.

En total, el equipo examinó 91,068 regiones microscópicas e identificó 45 tipos celulares, utilizando como referencia el Human Lung Cell Atlas. A diferencia de los análisis convencionales, que separan o disgregan las células y eliminan parte de su contexto anatómico, la transcriptómica espacial conserva información sobre el lugar que ocupaba cada señal genética dentro del tejido.

Esta localización permitió estudiar simultáneamente tres dimensiones del daño: qué células estaban presentes, dónde se encontraban y qué señales intercambiaban con las células vecinas.

Desaparecen células esenciales para respirar

Uno de los cambios principales fue la reducción de los neumocitos alveolares tipo 1, conocidos como células AT1. Estas células forman buena parte de la fina superficie donde ocurre el intercambio de gases entre los alvéolos y la circulación sanguínea.

También disminuyeron las células endoteliales de los capilares, que integran el componente vascular de esa barrera. La pérdida conjunta de células AT1 y del endotelio capilar ayuda a explicar el deterioro del sistema encargado de transportar oxígeno desde el aire hasta la sangre.

El estudio también encontró una reducción progresiva de células natural killer, componentes del sistema inmunitario que participan en la respuesta frente a infecciones virales. Al mismo tiempo, aumentaron determinadas poblaciones de macrófagos y fibroblastos.

Estos cambios no deben interpretarse como si una sola población celular causara por sí misma todo el daño. El cuadro descrito por los investigadores corresponde a una reorganización compleja de células epiteliales, inmunitarias, vasculares y estructurales, junto con alteraciones en las señales que regulan su comportamiento.

Los fibroblastos ocupan nuevos espacios

Uno de los hallazgos más destacados fue el aumento de los fibroblastos peribronquiales, células situadas normalmente alrededor de las vías respiratorias y relacionadas con la producción de componentes estructurales del tejido.

En las muestras correspondientes a la etapa proliferativa, estos fibroblastos no solo eran más abundantes: también se reorganizaban y formaban nichos específicos dentro del pulmón. Esa distribución espacial se relacionó con una respuesta fibrótica más intensa.

La fibrosis ocurre cuando el proceso de reparación deposita una cantidad excesiva o persistente de matriz extracelular. El tejido se vuelve más rígido y pierde parte de su arquitectura funcional. En los pulmones, esa cicatrización puede dificultar la expansión normal y reducir la eficiencia del intercambio gaseoso.

El estudio sugiere que, en la COVID-19 mortal analizada, la fibrosis no fue simplemente una cicatriz uniforme. Presentó una organización celular y molecular particular, con fibroblastos que ocuparon determinadas regiones y establecieron redes de comunicación con otras células.

Una señal que impulsa la cicatrización

El análisis de las comunicaciones entre células encontró una actividad destacada de la vía del factor de crecimiento transformante beta, conocida como TGF-ß. Esta vía participa en la reparación de los tejidos, pero su activación excesiva o prolongada puede favorecer la fibrosis.

Dentro de ese sistema, los investigadores observaron un desequilibrio entre dos reguladores:

SMAD3, cuya actividad aumentó y que puede promover la producción de matriz extracelular y respuestas profibróticas.

SMAD7, cuya actividad disminuyó y que normalmente contribuye a frenar la señalización de TGF-ß y SMAD3.

El equipo también identificó la interacción TIMP1-CD63 como un componente prominente de la firma profibrótica. La reconstrucción de las redes moleculares relacionó la activación del receptor ITGB1 con cambios en SMAD3 y SMAD7 y con quinasas como ILK, AKT1, MAP2K4 y MAPK14.

Estas asociaciones señalan posibles puntos de intervención para investigaciones futuras. No establecen todavía que bloquear una de esas moléculas sea seguro o eficaz en personas con COVID-19 grave.

El pulmón intentó repararse, pero no recuperó su arquitectura

Mientras avanzaban la inflamación y la fibrosis, el tejido también mostraba señales de regeneración. Los neumocitos alveolares tipo 2, o células AT2, aumentaron en las muestras con daño proliferativo.

Las células AT2 pueden multiplicarse y actuar como progenitoras de las AT1 después de una lesión. El equipo identificó distintos estados en esa transición, incluidas células con características intermedias y otras que expresaban marcadores como CAV1, relacionado con neumocitos AT1 maduros.

Esto indica que los programas de reparación seguían activos incluso en pulmnes con enfermedad muy avanzada. El problema fue que la regeneración no ocurrió de manera uniforme y coexistió con fibrosis intensa, pérdida de células esenciales y comunicaciones celulares alteradas.

Los resultados describen, por tanto, una competencia entre procesos biológicos simultáneos: mientras unas células intentaban reconstruir el epitelio alveolar, otras respuestas favorecían la acumulación de tejido fibroso. En los casos mortales estudiados, esos esfuerzos no lograron restablecer la estructura pulmonar normal.

¿Era una lesión exclusiva de la COVID-19?

Para distinguir los cambios asociados con la COVID-19 de las respuestas generales producidas por una lesión pulmonar grave, los investigadores compararon sus resultados con ocho casos de daño alveolar difuso no relacionado con COVID-19 y con muestras de fibrosis pulmonar idiopática.

En el daño alveolar de otras causas predominaban los fibroblastos alveolares. En las muestras de COVID-19 proliferativa, en cambio, sobresalían los fibroblastos peribronquiales organizados en nichos específicos. Aunque estos fibroblastos también aparecen en otras enfermedades, no presentaban la misma organización en las muestras de fibrosis pulmonar idiopática analizadas.

Los autores reforzaron esta comparación utilizando datos de más de 1.4 millones de células del Human Lung Cell Atlas, procedentes de pulmones sanos y de pacientes con COVID-19, neumonía no relacionada con el coronavirus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar idiopática.

Según el Institut de Recerca Sant Pau, el patrón de mayor actividad de SMAD3 y menor actividad de SMAD7 mostró una asociación especialmente marcada con la COVID-19. Esto indica una combinación distintiva dentro de los conjuntos analizados, pero no significa necesariamente que cada mecanismo sea exclusivo del SARS-CoV-2 en todas las circunstancias.

¿Puede conducir a nuevos tratamientos?

El mapa celular identifica rutas que podrían convertirse en blancos de investigación. En declaraciones recogidas por EL PAÍS, Esteller mencionó los antifibróticos pirfenidona y nintedanib, actualmente utilizados en determinadas enfermedades fibróticas pulmonares, así como moléculas experimentales capaces de interferir con algunas de las vías detectadas.

El propio investigador señaló que el paso siguiente debería incluir estudios preclínicos para inducir las reacciones observadas y comprobar si los compuestos propuestos producen el efecto esperado. Que un medicamento esté aprobado para otra enfermedad y tenga un perfil de seguridad conocido puede facilitar su evaluación, pero no demuestra que funcione para esta indicación.

Por eso, los resultados no justifican utilizar pirfenidona, nintedanib u otros antifibróticos fuera de sus indicaciones autorizadas para tratar el daño pulmonar por COVID-19. Tampoco permiten afirmar que estos medicamentos hubieran evitado las lesiones observadas en las personas estudiadas.

El valor inmediato del trabajo reside en identificar con mayor precisión las células, los espacios y las comunicaciones moleculares que podrían investigarse. Antes de trasladar estos hallazgos a la práctica clínica se necesitarán experimentos funcionales, modelos preclínicos y ensayos controlados en pacientes.

Las limitaciones obligan a interpretar con cautela

Los autores reconocen varias limitaciones. La investigación se realizó principalmente con tejido pmortem, por lo que representa las alteraciones presentes en personas que fallecieron y no necesariamente lo que ocurre en todos los pacientes con COVID-19.

Además, las fases aguda y proliferativa correspondían a individuos diferentes. El estudio no siguió el mismo pulmón a lo largo del tiempo, de modo que la secuencia entre ambas fases se infiere al comparar grupos y no mediante una observación longitudinal directa.

Las diferencias entre los pacientes también dificultan aislar por completo el efecto del virus. Las comorbilidades, la duración de la enfermedad, las infecciones pulmonares secundarias, las intervenciones médicas y otros factores clínicos pudieron influir en los patrones observados.

La investigación describe asociaciones espaciales y moleculares, pero no prueba por sí sola que cada vía identificada sea responsable directa de la muerte ni que su inhibición vaya a mejorar la supervivencia.

A pesar de esas limitaciones, el estudio ofrece uno de los mapas más detallados de la arquitectura celular del pulmón en la COVID-19 mortal. Su principal contribución consiste en mostrar que el daño no fue únicamente una suma de células lesionadas: fue una alteración coordinada del tejido, de su organización espacial, de sus mecanismos de reparación y de la comunicación entre sus distintos componentes.